本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。

雍正登基，内外交扰，边乱烽起，国库空虚，吏治腐败，朋党嚣张。西北年羹尧手握六十万大军向新皇要权要饷！八爷允祀勾联朝野,党徒遍布天下。新朝危在倒悬。为扳倒八爷党，巩固新政，雍正把李卫派到八爷党严密控制的两江任苏州织造，追查上自内务府下至苏州县贪墨大案，一进入江苏的李卫就被江苏巡抚闵靖元的暗探紧紧盯上了。。。。。。铲除了八爷党后，李卫又被派到了年羹尧统辖的西北，李卫与年羹尧一方面是生死之交的挚友，另一方面又成了政治上你死我活的对手。。。。。。

故事从锦衣卫大明东厂挖掘古墓开始，大明东厂专权的年代是大明王朝最黑暗的年代，此时民不聊生，社会动荡不安，种种危机并存……　　无忧公主，出身贵胄，父亲为当朝皇叔，母亲乃江南大家闺秀，未受尘事沾染，是冰清玉洁的纯真少女。祥和、平静、幸福的生长环境造就了她天真……

公元前202年，16岁的辛追是一个美丽而多情的湘女，她在即将嫁入江夏王府的当天，却遭遇了韩信大军的围城。江夏王宁死不屈，最终全家切腹自尽。辛追对生命的珍视使她在韩信百万围军的包围下，毅然选择打开城门，走到韩信面前，质问他为何要在她出嫁那天让她死于非命。韩信面对辛追的质问，无言以对，被她的勇气和美丽深深震撼。然而，尽管辛追的勇气令人动容，城池最终还是陷落，辛追成为了俘虏。韩信对这个美丽且倔强的少女产生了深深的感情，将她带回家中。辛追在韩信家中发现了一个令人震惊的秘密：婢女花样红杀死了韩夫人，并谎称她怀上的孩子是韩信的，但实际上孩子是钟离昧的，韩信已失去了生育能力。韩信的仁义之举—救下了公子丹，令辛追深受感动。公子丹在事败后被处死，他将辛追托付给韩信，自己则前往刺杀刘邦。辛追渐渐对韩信倾心，两人开始了热恋。然而，这段感情被皇帝刘邦发现了。刘邦被辛追的美貌迷倒，决心不惜一切代价夺取她的心。同时，楚国败将钟离昧也看中了辛追，试图利用她来实现复国的宏愿。辛追无意间卷入了复杂的阴谋之中，面对着一连串精心策划且令人心惊胆战的局面，她的命运也因此变得扑朔迷离。

桂阑珊乃南城巡城御史，他诙谐幽默，智慧过人，虽身为小官，却连破大案奇案，得罪了众人令朝中百官不可等闲视之，所以博得“鬼难缠”的别号。故事情节将悬念性与传奇性巧妙结合，丝丝入扣，引人入胜。故事人物各具特色，丰满鲜明，以深邃而细腻的笔触勾勒出一幅清代人物众生图。《巡城御史》故事内容主要围绕桂阑珊破解一件件大案要案展开。诬良为盗案，江西道赵御史由于查办湖南巡抚邹成仁一案，得罪了朝中大臣，公堂之上，事主原告突然纷纷翻供，还冒出一名妓女出面指认他索贿、招妓，赵铁面含冤被革职拿问。桂阑珊坚信赵铁面是清白的，开始调查。桂阑珊发现此案同收受银票有关，他根据银票来历，终于查清了江西官府曾汇来巨金，现已取用一空，都已流入此案有关人员腰包。桂阑珊移花接木，借审讯狼狗将三贝勒扣押，引来王爷及国舅爷等前来听证，桂阑珊借机将人证物证呈于堂上，令王爷、巴大人等不寒而栗，为了保住自己的位置，终于答应依法惩治邹成仁等。侵吞巨款案，被发配黑龙江的恩福突然回到京城，调令正是巴大人颁的。王爷等怀疑巴大人行贿受贿，却找不到证据。巴大人表面上两袖清风，可私下里却借助自己开的古玩店行贿受贿，大发不义之财。桂阑珊摸清了巴大人的底细，釜底抽薪，命神偷燕五从巴府偷走巨额银票，巴大人一生聚敛化为乌有，痛不欲生。王爷得知此事，见有机可乘，欲将巴大人之女巴小姐许给三贝勒，巴大人为免杀身之祸只好应允。 银票上交朝廷，巴大人人才两空，哭笑不得。皇上送来御赐牌匾“清白家风”。巴大人也为此将爱女嫁到王爷家。终成眷属案，贫家小户的兰姑娘本有青梅竹马的恋人双喜，也曾立有婚书。双喜随胡大帅从军，多年杳无音信。兰姑娘之父人穷志短，与当朝国舅爷立下婚书。一女许两家，婚期已近，兰姑娘痛不欲生，连夜逃出京城，国舅爷命人追赶，抢了兰姑娘。恰好路遇双喜随大帅回京。终于同兰姑娘久别重逢。胡大帅想成全爱将双喜的婚事，国舅爷和胡大帅为婚事互不相让，皇上举棋难定，命刑部审判清楚，大家都知道此案审起来两头都不敢得罪，最后还是将案子推给桂阑珊，鬼难缠绞尽脑汁用了合乎人情却难寻律例的奇计，使有情人终成眷属…杀人顶罪案，安徽匪伙抢劫了在籍御史赵铁面全家，并将赵铁面杀死。此案的主犯胡又安是当地一霸、捕快班头。逮捕胡又安的圣旨还没有发出，三贝勒已密派人报警，胡又安远走高飞。马上行和萨指挥等人收受贿赂，欲将此案截住。但皇上却坚持查个水落石出。假胡又安被押到京城，桂阑珊看他弱小的样子，怎么也和胡又安挂不上号。 桂阑珊开始了他缜密的调查。事实渐渐水落石出。刑场上，千钧一发。桂阑珊突然赶到，一翻诱导，冒充“胡又安”的王柱儿当着围观百姓，说出实情。百姓们大哗。皇上大怒，要御审鬼难缠。这正合了桂阑珊的心意，他当即上殿，揭明了真相……案子不管如何错踪复杂，棘手难办，只要经过桂阑珊侃旋周折，均化险为夷，伸张正义。而他破案的办法，则件件匪夷所思，事后又让人无不拍案叫绝。让那些道貌岸然的达官贵人不敢等闲视之。为了达到目的，桂阑珊并不计较个人荣辱，曲眉折腰侍权贵，那管众人唾骂；也不计较方式方法，乔装打扮，明察暗访，引贼入室，虚与蛇委；更不计较功名利禄，官司一破，他便隐身其后，落得逍遥。而他个人的情感生活却是一波三折，家事国事天下事岂能尽如人意，“鬼难缠”破得了朝中大案，却连个媳妇也难以娶到家中，他与青楼女子小金花的感情纠葛也是此剧的一大看点。再大的英雄遇到个“情”字也是枉然。本剧虽然颠倒了剧作家习惯性的烘托手法，却从主题上更深一层探讨了动荡岁月中的小人物怎样才能维持正义与尊严的底线，在历史的洪流中也许只是沧海一粟，却也昭示了个人与社会及命运之间的一场富有传奇色彩的终极挑战。